La glande pinéale fut la dernière des glandes endocrines dont la fonction fut identifiée. Cela explique sans doute les spéculations tant physiologiques que métaphysiques qui ont entouré son rôle supposé central dans la pensée du fait de sa position dans l'encéphale.
La plus célèbre de ces théories est sans doute celle du philosophe français René Descartes qui désigna la glande pinéale comme le « siège » de l'âme. Pour justifier cette hypothèse, Descartes se basait sur le fait que la glande pinéale aurait été l'unique organe de la tête à n'être pas conjugué, c'est-à-dire ne se présentant pas sous une forme de paire d'organes symétriques situés de part et d'autre du plan sagittal. Par ailleurs outre sa position centrale, la glande pinéale se trouve juste au dessus de l'aqueduc de Sylvius dont Descartes pensait qu'il guidait les esprits animaux qui faisaient naître les sensations dans l'âme en frappant la glande pinéale. Aujourd'hui, les études histologiques ont montré que la glande pinéale est bien un organe conjugué mais les deux hémisphères qui la constituent sont presque fusionnés.
Dans la mythologie védique du Yoga, la glande pinéale est associée, tantôt au chakra Ajna ou 3e œil, tantôt au Sahasrara ou chakra de la couronne, situé au sommet du crâne. Dans la plupart des interprétations du Discordianisme la glande pinéale est supposée servir d'organe de communication avec la déesse Eris, et est tenue pour sécréter du DMT (diméthyltryptamine), une substance psychotrope hallucinogène qui jouerait un rôle dans les rêves. La glande pinéale est parfois aussi appelée « le troisième œil atrophié ». D'après Paul Foster Case, la glande pinéale est la « montagne » de la Bible où se fait la communication avec le Très Haut : Moïse reçoit les tables de la loi « sur la montagne », d'un point de vue ésotérique, cette montagne ne serait autre que le siège de la glande pinéale.
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